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21新健康综合自：中国科学报、澎湃新闻、界面新闻、BioWorld、网易号“红枫医生”
图片来源：视觉中国
在艾滋病被识别发现近40年后，人类在抗击这种顽疾的进程上终于又跨出了重要一步。
据《自然（Nature）》官网报道，今年9月开始，科学家将在数千人身上测试一款“马赛克”疫苗（mosaic vaccine，HPX3002/HVTN 706），以评估这种疫苗能否预防艾滋病毒感染。III期临床试验将在美洲和欧洲的变性者以及男同性恋中测试。
该疫苗研发者、美国强生下属杨森公司介绍，马赛克疫苗是一种融合了来自世界各地的HIV病毒株遗传物质的新型疫苗，以针对更广泛的HIV毒株诱发的免疫反应。马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心病毒学家Dan Barouch将其称之为“全球疫苗”。其在动物实验中已取得较好的保护效果，并在已开展的人体试验中验证了安全性，与其他在人体进行过测试的疫苗相比，它似乎具有最持久的效果。
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屡战屡败的38年
人类历史上爆发过很多重大传染病，像天花、霍乱、西班牙流感、黑死病、鼠疫等，均造成过成百上千万人的死亡。随着科学的进步、疫苗的研发，人类已经战胜这些肆虐人间的传染病魔。但是，一个于1981年首次发现的新型传染病，却迅速给人类带来了沉重的灾难和巨大的恐慌。
艾滋病（AIDS），是获得性免疫缺陷综合征的简称，由HIV病毒感染引起。HIV是一种能攻击人体免疫系统的病毒，它把人体免疫系统中最重要的CD4 T淋巴细胞作为主要攻击目标，大量破坏该细胞，经过长达数年的潜伏期后发展成艾滋病，使人体丧失免疫功能，并因抵抗力极度下降出现多种感染，后期常伴有发生恶性肿瘤，以致全身衰竭死亡。
1981年6月5日，美国疾病预防控制中心第一次通报发现了艾滋病，截至目前已造成全球6000多万人感染、3000多万人死亡。据最新数据，2018年约有3790万人感染HIV病毒，其中170万人为新感染病例，77万人死于艾滋病相关疾病。
从1981年发现艾滋病到现在的38年来，科学家一直为研制HIV疫苗不遗余力。但尽管已经成功研制几十种抗HIV药物，使艾滋病从“超级癌症”变成可长期存活的慢性病，但至今尚未研制出可根治的特效药物，也还没有可用于预防的有效疫苗。每年的新感染和死亡病例依然不计其数，我国年报告的HIV/AIDS病例也从21世纪初的几千例增加到现在的十多万例。
在艾滋病面前，我们仍然束手无策，疫苗研发困难重重。
这究竟是为什么？
事实上，研制HIV疫苗是医学研究的最大挑战之一，也是美国Science杂志创刊125周年之际，提出的125个挑战全球科学界的重要基础问题之一。“HIV疫苗最大的挑战不是技术，而是科学问题。”中国疾病预防控制中心性病艾滋病预防控制中心艾滋病首席专家邵一鸣在科学出版社新近出版的《Science125个前沿问题解读》一书中表示。
现有HIV疫苗研发处于困境的一个重要原因，在于HIV具有惊人的多样性。在过去30多年里，已经有100多种HIV疫苗在人体中进行了测试，但只有5种被批准进行大规模试验，只有1种疫苗显示出了保护作用。Dan Barouch坦承，到目前为止，科学家在开发针对如此多种病原体的疫苗方面还没有取得多大进展。
在HIV疫苗的研发历史上，其发展轨迹大致可分为三个阶段：
第一代疫苗主要以体液免疫为目标，Vaxgen公司参照了默克公司乙肝膜蛋白疫苗的成功经验，研制了HIV膜蛋白疫苗AIDSVax，即HIV外膜糖蛋白gp120的重组体，但是在志愿者中进行的试验表明，该疫苗不能预防感染发生，最终以Ⅲ期临床试验失败告终。
第二代疫苗主要以细胞免疫为目标，多采用DNA疫苗和病毒载体的技术，诱导机体产生杀伤T细胞。默克公司和美国NIH疫苗研究中心以非复制型5型腺病毒(Ad5)载体研制的疫苗，在北美、南美、加勒比海和澳大利亚以及南非进行的临床试验研究表明该疫苗不能预防HIV感染，也不能降低接种疫苗的志愿者感染HIV后的病毒水平，甚至还增加了HIV感染风险，以失败告终。
第三代疫苗主要以综合免疫为目标，由美国军方、泰国公共卫生部等机构联合从2003年在泰国开始实施的RV144 Ⅱb期临床试验，该试验的研究策略建立在之前两个失败的HIV疫苗研究基础上，美国NIH组织Aventis Pasteur公司的痘病毒载体疫苗ALVAC与Vaxgen公司AIDSVax疫苗联合，采用“初免-增强”(Prime-Boost)免疫策略，让第一株疫苗ALVAC负责刺激免疫系统，使其做好攻击HIV病毒的准备，第二株疫苗AIDSVAX则加强攻击力度，负责增强免疫发应。经过6年测试，获得了31%的保护效果。尽管该疫苗因保护率过低而未能上市， 但首次在人体显示了效果。
30多年的HIV疫苗研究，研究人员虽然屡战屡败，但仍然屡败屡战。
02
“马赛克疫苗”带来的新希望
所谓“马赛克疫苗”，也被称作“镶嵌疫苗”，即获取不同HIV病毒的基因序列，并利用人工设计优化将这些序列组合在一起，从而引发对一系列HIV病毒毒株产生免疫反应。在应对HIV病毒惊人的变异性难题时，该疫苗被认为具有很大潜力。
Dan Barouch表示，由于HIV变异性过快，一直以来都很少有能覆盖所有变异毒株的HIV疫苗。《北京日报》相关报道也提到：“如果只选单一亚型和其中某一两种基因作为抗原来制造疫苗，即便人体免疫系统能产生抗体，也只能针对某一两种抗原，不足以对HIV病毒造成致命打击，病毒同样可以存活并感染人的免疫T细胞。”
而此前的小规模实验室测试表明，马赛克疫苗能让接种者至少在两年内出现强烈的免疫反应。佐治亚州亚特兰大市埃默里大学艾滋病研究人员Guido Silvestri说，这些反应似乎比泰国疫苗试验观察到的反应更持久。
据了解，本次最新的马赛克疫苗试验将招募来自8个国家的3800名参与者，包括阿根廷、意大利、墨西哥、波兰和美国。参与者均为变性者、跨性别个体以及男男同性恋者，因为根据美国疾病控制与预防中心的数据，这些人群受HIV的影响尤为严重——美国约2/3的新感染病例发生在同性恋和双性恋男性中。
一半的参与者将在一年内接受4次疫苗注射，另一半将注射安慰剂。疫苗中含有一种失活的普通感冒病毒，它携带了3种HIV基因的合成版本。研究人员根据在世界多个地区发现的HIV毒株序列构建了这些基因。为了帮助接种者产生HIV抗体，研究团队在该系列的最后两剂疫苗中添加了两种合成蛋白质——基于非洲、美洲、欧洲和大洋洲常见的HIV毒株产生的蛋白质。Dan Barouch认为，这种“蛋白质促进”的结合使其成为一种真正的“全球疫苗”。
马赛克疫苗团队希望他们的疫苗能帮助保护至少65%的研究参与者，并在2023年得到结果。
值得注意的是，马赛克疫苗并不是强生旗下唯一的艾滋病疫苗概念验证疗效研究，但该研究规模最大。此前，强生旗下基于“马赛克”原理已在进行一项被称为“Imbokodo（HPX2008/HVTN 705）”的有效性预防疫苗研究。据官网介绍，该2b期概念验证试验目前正在进行，拟评估南非5个国家2600名年轻女性（18-35岁）接种的疫苗方案，并已在近期完成临床试验患者入组，其初步结果将于2021年公布。
03
在坎坷中前行
对于马赛克疫苗，一些研究人员也持保留意见。英国牛津大学免疫学家Tomás Hanke表示，“HIV变异迅速，这可能阻碍疫苗引发的任何免疫反应。”为了解决这个问题，他正在尝试创造一种混合疫苗，这种疫苗融合了不易发生突变的HIV蛋白。
加拿大曼尼托巴大学艾滋病毒研究员Ma Luo怀疑，找到一种有效的疫苗需要花比马赛克项目研究人员想象的更长的时间，但他对研究人员的努力表示赞赏，“无论结果如何，从人体试验中学习都是有价值的。”
邵一鸣认为，现有HIV疫苗研发的最大瓶颈，在于目前研究尚未完全明确什么样的免疫类型（细胞或体液免疫）和免疫组分，能够对HIV感染提供有效免疫保护，并控制HIV感染后的疾病进展，以及如何通过可操作的免疫手段，诱导多数人产生这些持久的保护性免疫。
要弄清楚这个问题，就得先掰扯清楚疫苗那些事。
邵一鸣将疫苗分为两类。A类疫苗可通过诱导宿主产生保护性免疫的病原体，达到预防该类疾病（如乙肝）的目的。这种情况下，研制疫苗只需要找出对应病原，按照传统工艺对其灭活或减毒、或以基因工程手段将呈递免疫原接种人体即可。简而言之，就是利用人体免疫力清除或长期控制病原。
不幸的是，HIV属于B类疫苗针对的病原体。HIV感染人体后，免疫系统既不能清除也无法长期控制病毒，如不进行抗病毒治疗，大多数患者都会发病和死亡。这是因为病原体在进化上强于人体的免疫力，换句话说，就是人体的免疫力不能有效控制HIV。
截至目前，人类还未成功研制过B类疫苗，还需要在科学上探索攻克之。由于艾滋病没有适宜的动物模型，只有将基础研究和临床试验结合起来开展探索，才能加快实现HIV疫苗研发。同时，应该总结早期研究因未能认识到HIV感染不能产生足够的免疫保护，进行了大量简单的重复工作，对创新型研究支持不足等方面的经验教训。
与肿瘤经历了长期斗争后，人类终于发现了肿瘤的“阿喀琉斯之踵”，推动了近年来蓬勃发展的免疫治疗，为人类最终征服癌症带来了希望，也让人们认识到了机体免疫系统的强大力量。
然而，与HIV斗争的30余年里，人类仍然没有找到HIV感染的“阿喀琉斯之踵”，机体免疫高度复杂，我们对于HIV感染的免疫保护机制仍有很多未知，需要投入大量的资源和时间去搞清楚这些机制。HIV疫苗研发能否突破现有的科研思维和研发思路，是成功的关键。
