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刚刚过去的9月15日是世界淋巴瘤日。每年的这一天，世界卫生组织和国际淋巴瘤联盟都会发起各种活动来唤起人们对于这一疾病的认识。首届世界淋巴瘤宣传日活动于2004年9月15日在上海、纽约、香港等十几个世界主要城市同时展开，目前已举办了16届。
抛开官方宣传，对于国内普通老百姓来说，几年前的一部《滚蛋吧！肿瘤君》漫画及其改编电影，讲述身患淋巴瘤的漫画家熊顿用乐观的人生态度戏谑病魔的亲身经历，也让大众对于这个癌种有了更真切的认知。
《滚蛋吧！肿瘤君》剧照
事实上，淋巴瘤是一种可以治愈的恶性肿瘤，治疗手段和药物多元且成熟，且有着高治愈率：据WHO，其治愈率高达90%；对于发病人数最多的类型非霍奇金淋巴瘤（NHL），美国国家癌症研究所（NIH）给出的数据是5年总生存率超过60％。
但与此同时，由于淋巴瘤的亚型众多且早期发病症状不明显，患者误诊比例高、确诊时间长；新药如免疫/靶向药物在提高治愈率的同时，也意味着巨额的经济负担，高治愈率的实现并不轻松。
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“肿瘤君”是什么？
淋巴瘤（Lymphoma）是一种起源于淋巴系统的恶性肿瘤总称，属于造血系统与淋巴系统恶性疾病，也是近年来高发的恶性肿瘤之一。如果淋巴细胞出现异常，就无法有效保护人体免受感染和疾病侵袭。
据2018年版《淋巴瘤诊疗规范》，我国淋巴瘤发病率约为6.68/10万人，每年约有10万名新发淋巴瘤患者，且发病率仍逐年提升，呈年轻化趋势。
淋巴瘤有许多种亚型，按照肿瘤细胞病理特征，主要分为霍奇金淋巴瘤（HL）和非霍奇金淋巴瘤（NHL）两大类。
霍奇金淋巴瘤发病率较低，约占所有淋巴瘤的8.54%，预后好，治愈率较高，大多数霍奇金淋巴瘤患者5年总生存>85-95%。
非霍奇金淋巴瘤则是最常见的淋巴瘤类型，约占所有淋巴瘤的91%，也是熊顿所患的肿瘤类型。NIH估计，2019年美国NHL的新病例和死亡人数分别为74200和19970例。
淋巴系统解剖图（图源：NIH官网）
非霍奇金淋巴瘤中，弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）占比最多，接近50%。北京大学肿瘤医院数据显示，其1995-2012年诊治的1911例非霍奇金淋巴瘤病人，5年生存率52.98%，10年生存率42.45%。
淋巴瘤发病可发生在任何年龄，包括儿童、青少年和成人。美国疾病与预防控制中心（CDC）数据称，随着人们年龄增长，非霍奇金淋巴瘤变得越来越常见。与大多数癌症不同，霍奇金淋巴瘤的发病率在青少年和年轻人（15至39岁）中最高，在老年人（年龄75岁或以上）中也是如此。白人比黑人更容易患上非霍奇金淋巴瘤，男性比女性更容易患淋巴瘤。
而在中国，由淋巴瘤之家、病痛挑战基金会和香港中文大学联合调查发布的《中国淋巴瘤患者生存状况白皮书2019》（回收有效问卷4816份）显示，参与调查的男性患者占56%、女性44%；占比最多的前三位亚型是弥漫大B（33%）、霍奇金（14%）、滤泡（12%）；患者中位年龄为48岁，最小的2岁，最大的95岁。
对于淋巴瘤的诱发原因，CDC给出的答案是：科学家们尚未完全了解淋巴瘤的所有原因，但研究发现了许多联系。例如：
感染HIV的人患淋巴瘤的风险要高得多；
其他病毒，如人类T细胞淋巴细胞病毒和爱泼斯坦巴尔病毒，也与某些类型的淋巴瘤有关；
暴露于高水平电离辐射的人患非霍奇金淋巴瘤的风险更高，家族史与霍奇金淋巴瘤的高风险有关；
一些研究表明，除草剂和杀虫剂中的特定成分可能与淋巴瘤有关，但科学家们并不知道其增加患淋巴瘤风险的所需剂量。
02
淋巴瘤长什么样？
霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤的症状，包括淋巴结肿大，尤其是淋巴瘤开始生长的身体部位。其他症状包括发烧、盗汗、感觉疲倦和体重减轻。
上述《白皮书》显示，接受调查的患者中，约有50%正在接受治疗，治疗已经结束的患者39%，仅有5%的患者从未接受过治疗。
中国临床肿瘤学会(CSCO)常务理事、北京大学肿瘤医院淋巴瘤科主任朱军在2019年“因美而生”世界淋巴瘤日公众宣教活动上表示，“近二十年来，我国在淋巴瘤的治疗方面有了显著的改善，治愈率大幅提升。以精准的病理诊断和分子诊断为向导，推动了淋巴瘤靶向及免疫治疗的飞跃。其中，霍奇金淋巴瘤的治愈率能够达到70%-80%，甚至更高；针对国内常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤，分子靶向药利妥昔单抗联合CHOP化疗是国内外权威临床指南一致推荐的一线治疗方案，研究显示临床治愈率最高可达70%。这些是淋巴瘤治疗领域的巨大进步。”
淋巴瘤的高治愈率，听上去让人充满希望，但对大多数患者来说，这依然不是一趟轻松顺利的旅程。
由于淋巴瘤亚型众多，确诊淋巴瘤及其亚型就是一道坎。临床诊断淋巴瘤的检测项目和流程主要包括体检、验血、淋巴结活检、骨髓穿刺活检和影像学检查等。
《白皮书》显示，参与调查的患者中，有2047人有过误诊经历，占比43%：他们往往被误诊为其他疾病或是淋巴瘤的其他亚型；51%的患者经过多家医院才得以确诊；从发病到就诊平均需要7.7个月；从初次就诊到最终确诊亚型平均需要2.5个月；大部分患者需要到北上广或省会城市，才能确诊淋巴瘤和具体亚型。
“淋巴瘤有80多种、甚至上百种亚型，我们还有很多亚型尚未有诊断名词。这个疾病的发展速度非常快，淋巴瘤的诊断，难点就是早诊。”北京大学第三医院病理系教授高子芬表示，“淋巴瘤的诊断大部分做得不错，但总有一些特别困难，需要我们继续发现新技术，做一些整合性的诊断。体检是一个很好的早期发现手段。现在误诊率也明显降低了，一线的治疗手段也特别多。”
03
怎么治？
临床上常见的淋巴瘤治疗方案，包括定期监测、化疗、放疗、靶向治疗和造血干细胞移植。
上海瑞金医院血液科主任医师沈志祥在接受21新健康采访时表示，对于淋巴瘤的大部分亚型来说，治疗手段是类似的，化疗仍然是最主要的方式，“但不同亚型有不同的特殊‘武器’，比如罗氏的利妥昔单抗用了20年，实际上是针对B细胞。不是每一种细胞亚型都有相应的治疗药物。近几年PD-1、PD-L1的出现，一开始都是对霍奇金淋巴瘤疗效特别好，但是目前这种治疗都局限于复发、难治的病人。”
利妥昔单抗的原研药是罗氏美罗华，是由罗氏基因泰克Genentech公司原研并获FDA批准的第一个用于治疗癌症的单克隆抗体。目前，利妥昔单抗在欧洲和美国都已经有生物类似药上市。
美罗华与化疗的联合使用（R-CHOP方案）已被证明可显著提高患者生存率。临床试验结果显示，联合应用利妥昔单抗和CHOP化疗，可将侵袭性非霍奇金淋巴瘤患者的总体缓解率提高至83%，完全缓解率提高至76%。自利妥昔单抗上市以来，非霍奇金淋巴瘤的致死率出现拐点，明显下降。
2000年4月21日，罗氏利妥昔单抗获CFDA批准上市，适应症为CD20阳性的滤泡型和弥漫大B细胞型非霍奇金淋巴瘤，并在2017年通过谈判进入医保目录，价格降幅58.45%，市场放量明显。500mg/50ml/瓶的规格从16041元降到8298元，100mg/10ml/瓶小规格也降到2418元。
而在近年来，免疫疗法PD-1、CAR-T药物的相继研发和上市，更提供了多元化的手段。
以国产PD-1企业首次申请及上市的适应症来看，信达、恒瑞和百济申请的均为霍奇金淋巴瘤。2017年，FDA历史性地先后批准两款CAR-T药物上市，其中Kite Pharma的Yescarta适应症即为淋巴瘤。
“PD-1是比较广谱的抗肿瘤药，它不仅在复发难治的霍奇金淋巴瘤获得适用和批准，在其他实体瘤上也都有应用。”朱军对21新健康表示，“霍奇金淋巴瘤是发病率较少的肿瘤，原来一线、二三线治疗失败以后，没有什么新方法，用PD-1来尝试，却获得了超出预期的有效率，因此就迅速把这个适应症拿来试验。这些药还在针对各种类型的淋巴瘤做各种各样的临床试验，但估计不会有霍奇金淋巴瘤这么明显的疗效。因为霍奇金淋巴瘤绝大部分都高表达了PD-L1，它的靶标很明确，其他类型可能也有效，但是没有这么好。”
04
越来越新、越来越贵的药
淋巴瘤是目前控制率、治愈率最高的肿瘤之一，归功于药品和治疗手段的成熟和多元，但如何进一步提高创新药物的可及性，依旧是大问题。
WHO表示，富国和穷国之间在癌症转归方面差距巨大。以儿童急性淋巴细胞白血病这种高度可治疗的癌症为例，穷国的五年生存率还不到20%，一些高收入国家则可以达到90%。
对于每一个淋巴瘤患者来说，经济负担仍旧是其生命质量的最大威胁因素。据上述《白皮书》，患者治疗总花费平均约为32.6万元，治疗自费比例为60%；各阶段的平均自费比例均为60%左右，非首次治疗平均花费比首次高出30余万元。
而患者家庭年收入中位数为8万元，家庭年收入在5-10万元的占比31.4%，3万元以下的占18.3%。2018年度，患者年度医疗总支出平均值约为家庭年收入中位数的2.33倍。
使用免疫/靶向药会造成19.4万-37.8万元人民币的总体增量，增量最多的几种亚型分别为间变大（37万）、霍奇金（29万）、NK/T（25万）、慢淋（19万）。
不同药物、不同购药渠道也造成了较大的花费差异，其中购买瑞复美和亿珂海外仿制药的患者占比高达32.3%和21%。
有61%的患者曾有过断药经历，其中19%是因为经济负担过重。从所患淋巴瘤亚型来看，间变大、套淋这两种亚型因经济负担而断药的比例较高，分别为41%、36%。
不同亚型患者在选择药品时，最看重的三个因素都是疗效、价格以及医保是否覆盖。现有药物和疗法还不能满足患者需求，他们迫切希望新药物和疗法进入市场，且让他们有能力购买。
其中，患者最期待上市的免疫/靶向药物前三名分别是CAR-T、新型BTK抑制剂和CD30单抗。
沈志祥教授指出，“近年来，随着国家对保障肿瘤患者健康权益的高度重视，医药卫生体制改革深入开展，一系列利好政策和有力举措相继出台，越来越多的肿瘤药物被纳入医保报销，大大减轻了患者的经济负担、提高了药物的可及性。”
2019年，复宏汉霖的利妥昔单抗作为首个国产生物类似药获批上市，利妥昔单抗注射液于2019年5月中旬开始销售，并持续调低价格。上市时价格为1648元/10ml:0.1g，相较于同品规的罗氏原研药，这个价格低了约30%；之后，复宏汉霖进一步降价，在全国各零售药店陆续执行最新的价格1398元/支（100mg／10ml），相较于同品规的原研药，价格低了约40%。
据国内样本医院数据统计，利妥昔单抗2017年用药金额10.8亿元。2018年前三季度国内样本医院用药金额为9.1亿元，预计2018年用药金额将超过12亿元。
对于国产生物类似药的上市，罗氏制药中国总裁周虹此前对21世纪经济报道表示，“良性竞争是好的，第一是能扩大覆盖，提高患者对药品的可及性。国外仿制药、生物类似物是比较成熟的，而我们国内仿制药的稳定性、可靠性得通过时间的验证，也希望中国的仿制药、生物类似药真的能把控质量，真正能够可持续地高质量。第二，我对中国的市场比较有信心，从去年和现在的业绩看，靶向药有很大的增长空间。我们应该跟竞争者把这块蛋糕做大，让全国人民都能获益，但同时质量要把控，我相信我们占的那块蛋糕还是很大的。”
对于国产和进口的临床差异，沈志祥对21新健康表示，“不管是国产还是罗氏的，我觉得对病人都有好处，罗氏公司以前只解决了百分之三四十的病人，现在他们也降价了，就把百分之三四十扩大到了百分之七八十，总的方向是好的。”
朱军也对21新健康表示，“美国和欧洲也有利妥昔单抗的生物类似药，武器库的武器越来越多，只要可以把敌人打下去，还可以省钱，就是达到了目标。但要好好地观察、使用。罗氏的美罗华用了20年，有很多病人，积累了很多经验，而生物类似药是刚刚批准，有一个认识的过程。”
