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▎药明康德内容团队编辑
一次治疗就能改写生命。过去我们无法想象这样的奇迹，但细胞与基因疗法正使我们朝这个目标接近。从首款基因疗法获FDA批准以来，业界的广泛关注使该领域持续火热，2021年1月11-13日举办的药明康德全球论坛上，我们将一道探讨细胞与基因疗法的未来。今天的这篇文章里，我们也将承前启后，回顾该领域近年所取得的突破。
CAR-T之外的抗癌新浪潮
表达嵌合抗原受体（CAR）的T细胞（CAR-T疗法）是近年来癌症治疗领域的重大突破之一。自2017年首款CAR-T疗法获批上市以来，它在治疗血液癌症方面表现出长期稳定且优异的疗效。2020年7月，吉利德科学公司旗下Kite Pharma开发的CAR-T细胞疗法Tecartus获FDA加速批准，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤（MCL）成人患者，成为首款获批治疗这类患者的CAR-T疗法。这也是继Kymriah和Yescarta获批上市后，FDA批准的第三款CAR-T疗法。
“即用型”同种异体CAR-T疗法是近年来兴起的另一个方向。目前，已经获批和大多数在研的CAR-T细胞疗法需要从患者体内获取T淋巴细胞进行基因工程改造，然后注回患者体内。这一生产流程不但复杂而且耗时耗力，一定程度上影响了CAR-T疗法的广泛使用。开发“即用型”同种异体CAR-T疗法可能解决这一问题。近年，多项在研同种异体CAR-T疗法进入临床试验，其中Allogene Therapeutics的“即用型”CAR-T疗法ALLO-501在早期临床试验中展现抗癌潜力。
图片来源：123RF
另外，基于诱导多能干细胞（iPSC）的创新疗法曙光初现。大多数“即用型”细胞疗法使用的是由健康供体提供的淋巴细胞，而使用iPSC细胞可以避免使用供体细胞的局限性，不会导致患者的免疫排斥反应。基于这个思路，Fate Therapeutics利用其独有的iPSC平台开发使iPSC分化成的自然杀伤（NK）细胞疗法，并在早期临床试验中展现抗癌效果。
在前沿研究方面，科学家正在探索新型“CAR细胞”，并在让巨噬细胞成为攻击实体瘤的“细胞武器”的CAR-M疗法，和改造了天然杀伤（NK）细胞使其表达抗CD19的嵌合抗原受体的CAR-NK疗法上，取得了卓越的成效。《自然-医学》将新型“CAR细胞”疗法评选为2020年生物医学领域十项令人瞩目进步之一，并评论：这些进步意味着“癌症治疗迎来了各种CAR细胞的新时代”。
基因编辑百花齐放
单基因遗传病是基因疗法进展极为突出的领域之一，早前获批上市的4款基因疗法均出自这个领域。2020年以来，更多创新药企瞄准单基因遗传病持续发力，为患者带来了一次治疗终生受益的希望。其中来自罗氏和BioMarin的两款血友病A基因疗法在随访中显示出长期疗效，辉瑞治疗杜氏肌营养不良的基因疗法获FDA快速通道资格。另外，一些致力于基因疗法的新锐药企也在创新前沿乘风破浪，积极探索基因疗法在单基因遗传病之外适用场景，如实体肿瘤和帕金森病等领域。
在基因疗法递送平台的改进方面，腺相关病毒（AAV）载体是基因疗法重要递送方式之一，然而与AAV载体相关的中和抗体难题长期以来影响着基因疗法的疗效。对此，拥有全球首款“体内给药式”基因疗法的Spark Therapeutics，开发出一种迅速消除AAV中和抗体的方法，这一方法不但让体内已经存在AAV中和抗体的患者有望接受基因疗法的治疗，而且让基因疗法的重复给药成为可能。
入选《科学》年度突破，摘得诺贝尔化学奖，2020年基于CRISPR-Cas基因编辑系统的疗法同样令人瞩目。一方面，基于这一技术的在研疗法，今年在临床治疗上取得了积极成果。根据在2020年美国血液学会（ASH）年会上公布的最新临床数据，CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals的在研CRISPR/Cas9基因编辑疗法CTX001，有望为两种遗传性血液疾病的患者带来了一次性治愈的希望。
另一方面，两款体内基因编辑疗法先后启动临床试验并完成首例患者给药。分别是来自CRISPR基因编辑技术先驱张锋教授创建的Editas Medicine公司与艾尔建（Allergan）合作的治疗Leber先天性黑朦10（LCA10）患者的在研疗法；以及2020年诺贝尔化学奖得主Jennifer Doudna教授创建的Intellia Therapeutics公司的首款进入临床试验的全身性给药CRISPR基因编辑疗法。标志了CRISPR技术在安全性方面的又一个进步。
融资记录再创新高
根据美国再生医学联盟（Alliance for Regenerative Medicine, ARM）数据，尽管受到全球疫情大流行的影响，但在再生医学领域（包括基因疗法，利用基因工程改造的细胞疗法，细胞疗法，和组织工程）仅2020年前三个季度的全球融资就已高达159亿美元，突破此前于2018年创下的135亿美元年度融资纪录。Passage Bio、Sigilon Therapeutics、药明巨诺等不少细胞与基因疗法公司都于今年完成IPO。
知名药企通过与专注于细胞和基因疗法开发的生物技术公司达成合作，力图推动这一领域的进一步创新。在基因疗法领域，先有诺华收购Vedere Bio囊获独特AAV平台和光遗传疗法，后有拜耳收购基因疗法新锐AskBio建立前沿细胞与基因治疗平台，再生元、BioMarin、Vertex等创新药企则积极寻求合作以推进遗传性疾病基因疗法的研发。在细胞疗法方面，杨森与癌症免疫疗法公司Fate Therapeutics达成合作，开发干细胞诱导CAR-T疗法；葛兰素史克与癌症免疫疗法公司Immatics Biotechnologies达成合作，开发针对实体瘤的新一代过继性细胞疗法；赛诺菲和吉利德科学不约而同选择外部合作，布局下一代天然杀伤细胞（NK）疗法。
图片来源：Endpoints官网
专攻细胞与基因疗法的新锐公司同样出彩，在知名行业媒体Endpoints推出的2020“生物医药最具潜力新锐”中占据近半壁江山。创生物技术公司早期融资记录的细胞疗法新锐Sana Biotechnology、管线在研疗法获FDA孤儿药认证的基因疗法新锐Encoded Therapeutics、由Treg细胞疗法先驱创建的Sonoma Biotherapeutics和利用基因编辑技术研究“心脏病预防针”的Verve Therapeutics纷纷入围。值得一提的是，这几家公司也将在2021药明康德全球论坛上分享细胞与基因疗法的未来趋势。
拥抱创新，未来可期
药明康德旗下专注于细胞和基因疗法的CTDMO药明生基负责人张幼翔博士在一次采访中指出：当前的进展对整个业界都是很大的鼓励，行业步入发展快车道的契机已然出现。而罗氏（Roche）全球医药合作负责人James Sabry博士更是在去年的BIO大会上做出一个“惊人”预测：30年后，细胞和基因疗法将成为未来疗法的主流！
然而，考验如火，正在淬炼真金。要想细胞与基因疗法的潜能充分释放，依然有一系列瓶颈和挑战有待进一步突破，这需要业界勇于承担风险，促进合作创新，携手共同面对。
2021年1月11-13日，第九届药明康德全球论坛上，上文提到的诸多取得突破进展的细胞与基因疗法领域的创新公司将悉数亮相，围绕这一极具潜力的领域展开多维度的交流。
作为每年JPM大会期间的行业关注焦点，这将是药明康德全球论坛首次从线下走向云端，连续三天跨越时空局限，面向全球观众直播（药明在线平台提供中英双语重播）。这三天里，每天2小时的精彩思维碰撞将连接过去、当下与未来，为生物医药行业下一个20年的创新谋局布篇。
如同往年一样，2021药明康德全球论坛实行“邀请批准制”，不收取任何参会费用，欢迎全球生物医药行业的专业人士加入。席卷全球的新冠疫情提醒我们，全球医药人承担着多么重大的一份责任。在2021药明康德全球论坛上，让我们与世界顶尖意见领袖一道，从创新2021出发携手迎击挑战，敲开通向健康未来的大门。
